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Cédric Szpirer : rendre viable la thérapie génique

Date de publication
24 novembre 2017
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Cédric Szpirer

Delphi Genetics, certifiée GMP, développe des solutions innovantes pour augmenter les rendements, améliorer encore la qualité tout en baissant les coûts.

En l’état actuel des choses, ces nouvelles thérapies géniques sont impayables. On parle dans certains cas d’un million d’euros par patient… !

Au départ, cet ingénieur agronome (ULB) n’était pas prêt à se lancer dans une thèse de doctorat. «Je venais d’être engagé par l’ULB pour mener des travaux de recherche sur un sujet plus ponctuel, explique Cédric Szpirer». Mais, parce qu’il souhaite améliorer ses connaissances dans le domaine de la génétique, Cédric Szpirer finira par franchir le cap en travaillant sur la conjugaison bactérienne. « A l’origine, j’avais surtout imaginé développer des bactéries destinées à un usage industriel (dépollution des sols) mais, une thèse, c’est une thèse : mes travaux ont pris un tour plus « fondamental » et ont été plus axés sur la conjugaison et la recombinaison bactériennes ».

« Durant ma thèse, poursuit Cédric Szpirer, j’avais tout de même développé certaines parties plus appliquées. Elles ont pu déboucher sur un projet de recherche semi-appliqué (soutenu par la Wallonie – programme BIOVAL). Associé à Philippe Gabant, Michel Milinkovitch et l’Université Libre de Bruxelles, le quatuor va, en novembre 2001, créer une spin-off, Delphi Genetics, chargée de valoriser des applications du portefeuille de brevets « poisons-antidotes » appartenant à l’Université Libre de Bruxelles.

Une équipe installée à Gosselies que Cédric Szpirer rejoindra en 2004. Il sera le premier employé de la spin-off. « C’est là que j’ai pu mettre au point les prémices de la technologie que l’on exploite toujours chez Delphi ».

Développement de Staby®

Cédric SzpirerCette technologie a pris le nom de Staby®. Explications : les bactéries et plus particulièrement Escherichia coli sont des hôtes de choix pour la production de biomolécules telles que :

• Les protéines recombinantes : c’est-à-dire une protéine produite par une cellule dont le matériel génétique a été modifié par recombinaison génétique.
• L’ADN plasmidique : un plasmide est une molécule d’ADN circulaire naturelle ou modifiée artificiellement dans le but de l’utiliser en recherche ou en thérapie.

Des hôtes de choix grâce à leur croissance rapide et leur coût faible de production.

Comme dans d’autres hôtes, il est nécessaire de disposer de marqueurs de sélection pour sélectionner les bactéries capables de produire la molécule d’intérêt. En général, les scientifiques utilisaient des antibiotiques pour y arriver. Mais ils sont problématiques pour la santé humaine : soit par la contamination du produit final, soit par le transfert génétique des gènes de résistance dans l’environnement.

Delphi Genetics a donc développé Staby®, basée sur l’utilisation de gènes naturels d’E. Coli, non toxiques pour l’homme ou les animaux et compatibles avec les procédés industriels. La technologie permet d’éviter complètement l’utilisation d’antibiotiques et permet aussi d’obtenir de meilleurs rendements grâce à une sélection plus puissante que celle réalisée avec les antibiotiques. La technologie est validée par des chercheurs de renom et de grandes sociétés pharmaceutiques. Elle a été combinée à d’autres technologies pour développer une solution robuste pour la production de protéines recombinantes et d’ADN.

Quinze ans plus tard, Staby® a fait toutes ces preuves et offre à ses utilisateurs un triple avantage :

Le retrait des gènes de résistance aux antibiotiques en accord avec les recommandations des organismes régulatoires européens, américains ou asiatiques.
La garantie de la stabilisation du système de production aussi bien à l’échelle du laboratoire que pour une production industrielle
Une augmentation conséquente des rendements de production entrainant de fait une réduction des coûts.

Cette technologie est utilisée au niveau du laboratoire pour la recherche, le diagnostic mais aussi dans l’industrie pour la production de vaccins (y compris des vaccins ADN), la production de molécules thérapeutiques mais également d’enzymes à haute valeur ajoutée.

La technologie Staby®, brevetée, a d’ailleurs été licenciée à Sanofi-Pasteur, GSK, Merck-MSD, à une société active dans le domaine alimentaire et a même été appliquée avec succès dans le domaine de la santé animale,…

Comment a évolué votre métier?

Cédric SzpirerAprès avoir conçu Staby®, Delphi Genetics a cherché des moyens de la valoriser. « On s’est décidé pour une approche en deux étapes », explique Cédric Szpirer.

La première a consisté à faire connaître cette technologie auprès de ses utilisateurs, via des kits de biologie moléculaire. On a ainsi acquis un savoir-faire et des secrets de fabrication pour la mise en kit, on a développé des collaborations avec des distributeurs dont on a formé les vendeurs. Cela a généré du chiffre d’affaires par la vente de kits (qui impliquait des contraintes en termes de stockage) et par la vente de licences ».

Un business model qui suscitait tout de même pas mal de questions. « Tout notre développement se trouvait dans les big pharma. Le problème était notamment de savoir à quelle vitesse ils allaient s’approprier notre technologie dans leurs développements propres. Et donc de savoir quand allaient tomber les revenus liés à nos licences. Cela générait trop d’incertitudes pour continuer plus longtemps sur cette seule piste. »

Devenir une société de services innovants

Cédric SzpirerLa seconde étape a donc été de « pivoter », de devenir une société de services à haute valeur ajoutée en augmentant sensiblement le nombre et la qualité des prestations de service. « Depuis sa création, Delphi Genetics prestait des services de construction génétique et de production de protéines recombinantes pour les sociétés biotechs et pharmas ».

En 2013, cette spin-off très orientée recherche et développement, basée sur une technologie valorisée par la vente de kits et de licences, entame sa mue. Et se fixe un but : devenir un prestataire de services spécialisé dans la production d’ADN de qualité GMP (Good Manufacturing Practice) injectable aux patients. « On a ainsi acquis une expérience non négligeable dans un domaine aussi prometteur que celui de la thérapie génique ».

Devenir GMP dans le monde de la pharma

Cédric SzpirerPlus facile à dire qu’à faire. Ce changement de business model nécessitait de s’adapter aux exigences du secteur. L’industrie pharmaceutique se situe en effet à un haut niveau d’assurance de la qualité dans le développement, la fabrication et le contrôle des produits. On parle ici de management de la qualité selon les BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication) ou GMP.

« Devenir GMP, explique Cédric Szpirer, nous a conduits à nous transformer une nouvelle fois. Même si nous appliquions des procédures qualité depuis toujours, aujourd’hui on parle de procédures encore plus exigeantes puisque dans notre nouveau métier on parle cette fois de molécules qui vont être injectées dans une personne vivante. »

Des exigences qui vont amener Delphi Genetics à modifier sensiblement son environnement de travail : transformations de certaines zones du bâtiment, construction contrôlée de l’outil de conception, constitution d’une équipe dédiée à la production en GMP et au contrôle qualité. « Fin mars 2017, nous avons été soumis à une inspection et nous avons obtenu notre certification officielle en juin ».

Des prestations de service en constructions génétiques

Cédric SzpirerAujourd’hui, Delphi Genetics propose l’accès à ses technologies par la prestation de services en constructions génétiques, production d’ADN (de quelques dizaines de mg à quelques grammes), production de protéines recombinantes et développement d’anticorps.

En combinant la technologie Staby® appliquée au vaccin ADN avec une amélioration de la présentation de l’antigène ciblé au système immunitaire (développée en collaboration avec l’Université de Liège), Delphi Genetics propose également le développement d’anticorps conformationnels par immunisation ADN. « Nous restons dans notre cœur de métier qu’est l’utilisation de l’ADN mais cette-fois pour le développement d’anticorps ».

Plus d’une centaine d’anticorps ont ainsi été générés via cette technologie innovante et alternative et ont pu être utilisés dans diverses applications in vitro et in vivo, notamment en recherche et en diagnostic.

« Aujourd’hui, les problèmes techniques de production d’ADN de qualité GMP ont été résolus, poursuit Cédric Szpirer. On dispose d’un procédé robuste et d’un système qualité efficace. Reste à convaincre les acteurs du monde de la pharmacie et de la biotech que nous sommes les meilleurs au monde pour réaliser ce type d’exercice. On avait déjà été poussé dans le dos par certains de nos clients qui arrivaient en production clinique et qui voulaient continuer à travailler avec nous dès que nous serions certifiés. Mais franchir ce cap nous a permis aussi de nous adresser à d’autres clients, notamment des biotech qui développent des thérapies très neuves ainsi que de grands groupes pharmaceutiques, notamment dans le domaine de l’oncologie. »

On parle ici des thérapies géniques. La thérapie génique utilise des acides nucléiques (ADN ou ARN) pour soigner ou prévenir des maladies. Selon la pathologie, cet objectif peut être atteint en délivrant aux cellules un gène fonctionnel qui remplace le gène défectueux à l’origine de la maladie (transgène), un gène à action thérapeutique, ou encore de l’ARN capable de réguler ou bloquer partiellement l’expression d’un gène altéré.

Rendre abordable les thérapies géniques

Delphi Genetics n’a pas seulement été certifié GMP. L’entreprise a également déposé de nouveaux brevets combinant l’aspect recherche et développement et la production à la demande.

« La force de l’entreprise, qui compte une quinzaine d’équivalents temps plein, c’est d’avoir suffisamment d’imagination et de matières grises pour répondre aux problèmes du client, explique Cédric Szpirer. Quand on ne fait que de la R&D, le client ne voit pas toujours très bien en quoi on pourrait lui être utile. Par contre, être capable de l’assister lors des essais cliniques, de le conseiller dans la conception de médicaments parce qu’on maitrise les process de production, cela a tout son sens. On est devenu une autre sorte d’entreprise, spécialisée dans la production d’ADN GMP innovant, capable à la fois de respecter les règles de production tout en amenant au client énormément d’innovations. Notamment d’augmenter les rendements, d’améliorer encore la qualité tout en baissant les coûts ».

En l’état actuel des choses, ces nouvelles thérapies géniques sont impayables. On parle dans certains cas d’un million d’euros par patient… ! « Notre objectif, c’est de les rendre viables économiquement. Au début des années 2000, beaucoup pensaient que l’engouement pour ces nouvelles thérapies ne durerait pas. Aujourd’hui, il existe de vraies solutions apportées à des maladies jadis incurables. Notre boulot va être d’améliorer la production d’ADN pour en réduire drastiquement les coûts de production. On devrait obtenir les premières solutions d’ici deux ans ».

Comment faites-vous pour conserver cet état d’esprit innovant ?

« Ce n’est pas vraiment réfléchi, dit Cédric Szpirer. C’est plus une attitude et elle se reflète dans le choix des personnes avec lesquelles on travaille. Depuis la transformation de l’entreprise, environ un tiers du personnel nous a quitté ou a été remplacé par de nouveaux collaborateurs. Chez Delphi, le mot d’ordre c’est : « chouette, on a un problème ». Certains n’ont peut-être pas supporté cette remise en cause perpétuelle des savoirs. Même si on garde bien en tête le cadre dans lequel on travaille. En ce compris, les demandes clients. Le mot d’ordre ? Faites simple, robuste et allez chercher des solutions dans tous les domaines.

Quelle a été votre meilleure décision professionnelle?

A la sortie de mes études d’ingénieur, j’ai reçu une proposition pour prendre la direction commerciale d’une entreprise. Elle n’avait absolument rien à voir avec les biotechs. J’ai vraiment hésité. Et puis je me suis dit que j’avais tout de même fait 5 ans d’études et que cela aurait été dommage de ne pas poursuivre dans ce domaine.

Et la pire ?

J’ai un regret. J’aurais dû, on aurait dû, démarrer plus tôt cette réflexion sur l’orientation de notre business model. J’ai le sentiment d’avoir perdu du temps. Mais, c’est naturel : quand les choses vont, on a tendance à limiter l’évolution. Il faut au contraire accepter de se remettre en question.

Votre phrase préférée ?

Une phrase de Léonard de Vinci : une fois qu’on s’est fixé un but, chaque problème augmente la motivation.

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